Human Papillomavirus, Genital Warts Dan Vaksin
Penyakit yang disebabkan oleh human papillomavirus [HPV], seperti kanker, neoplasia stadium-awal, kutil pada alat kelamin [genital warts], dan papilomatosis respiratori rekuren, sangat mempengaruhi kesehatan masyarakat. Peningkatan insiden infeksi HPV dan genital warts menegaskan diperlukannya strategi efektif untuk mengatasi penyakit ini. Imunisasi cukup menjanjikan dalam mengurangi beban penyakit akibat-HPV klinis secara keseluruhan. Kuadrivalen vaksin HPV 6/11/16/18 profilaktik sangat efektif untuk mengurangi resiko HPV -6, -11, -16 dan -18 penyebab kanker serviks, lesi servikal pra-kanker, dan lesi genital eksternal, termasuk genital warts.
Kata kunci: Condylomata acuminata, Human papillomavirus, vaksin Papillomavirus.
Sumber: Journal of microbiology, immunology, and infection 2009; 42: 101-106.
PENDAHULUAN
Human papillomavirus [HPV], suatu DNA rantai-ganda, non-envelope, umumnya menginfeksi epitelium basalis melalui mikroabrasi dan disrupsi jaringan. Hubungan infeksi HPV dengan kanker serviks, anal, vulvar, vaginal dan orofaring, papillomatosis respiratori rekuren [recurrent respiratory papillomatosis/RRP], dan genital warts [condilomata acuminata] telah dibuktikan. Penularan penyakit yang disebabkan oleh HPV melalui anogenital biasanya terjadi melalui aktivitas yang melibatkan kulit genital atau kontak mukosa rongga mulut, seperti kontak genital-ke-genital, manual-ke-genital, atau oral-ke-genital. Penularan beberapa tipe infeksi HPV melalui anogenital tidak terbatas pada hubungan seksual penetratik saja. HPV juga dapat ditularkan melalui jalur non-seksual, seperti dari ibu ke janin yang baru lahir [transmisi vertikal] dan formite.
Beban Penyakit
Prevalensi tahunan infeksi HPV diperkirakan 1% dalam populasi di Amerika Serikat yang memiliki aktivitas seksual dan insidennya meningkat di seluruh Eropa. Di Amerika Serikat, ditemukan lebih dari 500.000 kasus baru kutil anogenital setiap tahun, dan insiden genital wart semakin bertambah setiap tahun. Jumlah kasus baru genital wart bertambah dari 117,8/100.000 populasi pada tahun 1998 menjadi 205,0/100.000 populasi pada tahun 2001. Salah satu laporan pada tahun 2003 menunjukkan bahwa kurang lebih 1,4 juta orang di Amerika Serikat memiliki genital warts. Angka tertinggi genital wart ditemukan pada individu berusia 20 sampai 29 tahun. Sekitar 10% orang dewasa memiliki anogenital wart pada satu waktu dalam hidupnya.
Di Inggris, antara tahun 1996 sampai 2005, diagnosis genital wart bertambah kurang lebih sebanyak 25%. Pada tahun 2005 di klinik medis genitourinary, terdapat 40.000 laki-laki dan 32.000 perempuan yang baru terdiagnosis memiliki genital warts. Angka tertinggi terkonsentrasi pada laki-laki berusia 20 sampai 24 tahun [750/100.000 populasi], dan pada perempuan berusia 16 sampai 19 tahun [700/100.000 populasi] [Gambar 1]. Pada tahun 2007, 50% kasus genital warts ditemukan pada generasi muda berusia 16 sampai 24 tahun.
Di Spanyol, insiden tahunan genital warts secara keseluruhan diperkirakan mencapai 160,4/100.000 populasi. Secara keseluruhan, prevalensinya adalah 182,1/100.000 populasi, sama dengan 56,446 kasus setiap tahunnya dalam populasi berusia 14 sampai 64 tahun. Di Perancis, insiden keseluruhannya diperkirakan berjumlah 228,9/100.000 populasi pada perempuan berusia 15 sampai 65 tahun, ini berarti ahli ginekologis menangani 47,755 kasus setiap tahunnya.
Di Taiwan, insiden genital wart secara keseluruhan tidak diketahui. Data dari National Health Insurance Research Database menunjukkan bahwa jumlah pasien dari semua kelompok usia yang datang ke bagian urologi dan obstretri/ginekologi dengan diagnosis genital warts adalah 13.287 orang pada tahun 2002 dan 14.261 orang pada tahun 2003. Diperkirakan bahwa insiden genital wart di Taiwan pada tahun 2002 adalah 57,8/100.000 populasi dan pada tahun 2003 berjumlah 62.0/100.000 populasi. Kurang lebih 70% penderitanya adalah perempuan, dengan usia rata-rata 33 tahun [kisaran, 1 sampai 94 tahun]. Lebih dari 65% pasien berusia 20 sampai 39 tahun antara tahun 2002 sampai 2003 [Gambar 2].
Semua data insiden dari setiap negara cenderung mengabaikan insiden genital wart yang sebenarnya, karena penyakit ini jarang dilaporkan.
Jenis-jenis Human Papillomavirus
Pemeriksaan homologi DNA berhasil mengidentifikasi lebih dari 100 jenis HPV, dan 40 diantaranya menginfeksi saluran anogenital. HPV tipe 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, dan 82 diklasifikasikan sebagai tipe beresiko-tinggi. Diantara semua tipe tersebut, HPV 16 dan 18 adalah penyebab utama infeksi dan kanker serviks di seluruh dunia. Tipe HPV beresiko-rendah terdiri dari tipe 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 dan CP6108. Infeksi oleh tipe bersiko-rendah [terutama tipe 6 dan 11] mengakibatkan genital wart. Secara umum, lebih dari 90% genital wart dan RRP disebabkan oleh HPV tipe 6 dan 11. Namun, HPV tipe 16 dan 18 seringkali [60-70%] dihubungkan dengan displasia serviks dan kanker kolorektal ataupun anorektal. Dua puluh lima persen lesi servikal stadium-awal dan 50% lesi serviks stadium-akhir disebabkan oleh infeksi HPV tipe 16 dan 18.
Di Taiwan, terdapat 5 tipe HPV yang berhubungan dengan kanker serviks, dalam urutan frekuensi yang semakin menurun, adalah HPV 16, 18, 58, 33, 52, dan pada perempuan yang memiliki sitologi normal adalah HPV 16, 52, 58, 18 dan 51. Prevalensi HPV pada perempuan yang hasil Papanicolau smear test-nya abnormal, termasuk atypical squamous cell of unknown significance [ASCUS]/atypical glandular cells of unknown significance [AGUS]—histologi negatif, hasil ASCUS/AGUS, lesi intraepitelial skuamous stadium-awal dan akhir, serta kanker invasif, secara berurutan, adalah sebagai berikut 33,8%; 33,8%; 74,9%; 84,3% dan 100%, dengan angka positif keseluruhan sebesar 68,8%. Tipe HPV yang paling sering ditemukan adalah HPV 16 [18,5%], 52 [16,5%], 58 [13,2%], 33, 51, 53, 18, 39, 59, 66, MM8 dan 31.
Salah satu penelitian tentang HPV pada 15 spesimen biopsi kondiloma genital menggunakan Southern blot hybridization, yang dilaporkan pada tahun 1994, ditemukan bahwa 12 [80%] dari 15 spesimen kondiloma mengandung HPV 6 atau 11.
Perawatan Dan Pencegahan
Meskipun genital wart tidak berakibat fatal seperti kanker serviks, penyakit tersebut sering ditemukan dan menimbulkan efek psikologis yang negatif. Beberapa hal utama tentang genital wart yang harus diwaspadai pada laki-laki dan perempuan adalah penularan, rekurensi, nyeri lokal, kanker serviks atau penile, dan manfaat perawatan. Perawatan genital wart juga mewajibkan pasien agar datang ke klinik secara rutin, hal ini membutuhkan biaya yang besar. Biaya tertinggi dikeluarkan oleh kalangan dewasa muda [yaitu, US$1717/1000 orang-tahun pada perempuan berusia 15-24 tahun, US$1114/1000 orang-tahun pada perempuan berusia 25-34 tahun, dan US$1692/1000 orang-tahun pada laki-laki berusia 25 sampai 34 tahun].
HPV tidak dapat dihilangkan melalui pengobatan, jadi tujuan utama perawatan adalah menghilangkan gejala kutil. Perawatan yang dapat dilakukan antara lain bedah eksisi, loop electrosurgical excision, terapi laser, dan pengobatan menggunakan asam trikloroasetat, imiquimod, dan podophyllin. Namun, perawatan semacam itu membutuhkan waktu yang lama dan menimbulkan rasa sakit, serta memiliki tingkat rekurensi dan resistensi yang tinggi. Anogenital wart akan mengalami rekurensi dalam 6 bulan pertama setelah diagnosis awal sehingga dibutuhkan sesi perawatan ulang. Dalam beberapa kasus langka, anogenital wart akan mengalami invasi lokal dan harus dilakukan pembedahan untuk membuang kutil tersebut.
Mencegah semua jenis hubungan seksual adalah metode paling efektif untuk mencegah infeksi HPV. Monogami seumur hidup juga merupakan salah satu strategi pencegahan HPV yang efektif. Namun, seorang individu monogamis juga beresiko tertular dari pasangan non-monogamisnya. Dalam salah satu penelitian pada wanita monogamis, resiko tertular HPV 3 tahun setelah hubungan seksual pertama adalah 46%. Penggunaan kondom, yang berperan penting untuk mencegah penyakit seksual menular lainnya, dapat mengurangi, namun tidak menghilangkan resiko infeksi HPV.
Sifat-sifat infeksi HPV serviks, yaitu penurunan dan melemahnya respon imun, terjadi 6-12 bulan setelah penetrasi virus dan tidak dialami oleh semua perempuan yang terinfeksi. Dalam salah satu penelitian tentang hubungan antara DNA HPV dalam mukosa genital dengan serum antibodi HPV 16, 18 dan 6 yang diambil dari 588 perempuan, ditemukan sekitar 40% subyek yang tidak mengalami respon tersebut. Selain itu, antibodi yang melawan salah satu jenis HPV tidak dapat melindungi kita dari re-infeksi oleh tipe yang sama ataupun tipe lain, dan respon antibodi bervariasi sesuai dengan tipe HPV-nya.
Vaksin Human Papillomavirus Profilaktik
Saat ini, vaksinasi adalah strategi yang paling efektif untuk mengendalikan penyakit yang disebabkan oleh HPV. Kuadrivalen vaksin HPV profilaktik [vaksin HPV 6/11/16/18 (Gardasi); Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, AS] mengandung partikel mirip-virus [virus-like particle/VLP] protein kapsid virus L1 dari HPV tipe 6, 11, 16 dan 18, yang disintesis dalam Saccharomyces cerevisiae dan diadsorbsi oleh adjuvant aluminium hidroksifosfat sulfat. Vaksin rekombinan HPV 6/11/16/18 ini pertama kali dilisensi di Amerika Serikat pada bulan Juni 2006, dan di Uni Eropa pada bulan September 2006. Vaksin tersebut terbukti 100% efektif mencegah kanker serviks, lesi servikal pra-kanker, dan lesi genital eksterna, seperti genital wart. Menurut United States Food and Drug Administration [FDA] pada tahun 2008, perkiraan efek profilaktik vaksin terhadap genital wart akibat-HPV 6/11/16/18 adalah 98,9%.
Vaksin HPV lainnya [vaksin HPV 16/18 (Cervix; GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgia)], campuran VLP yang berasal dari protein kapsid L1 HPV tipe 16 dan 18, diformulasikan dengan sistem adjuvant AS04. Vaksin HPV 16/18 ini dilisensi di Taiwan pada bulan Maret 2008 dan ditujukan bagi para perempuan berusia 10 sampai 25 tahun untuk mencegah kanker serviks dengan cara melindungi dari insiden dan infeksi persisten, neoplasia intraepitelial servikal [CIN], dan lesi pra-kanker yang biasanya disebabkan oleh HPV tipe 16 dan 18. Indikasi tersebut didasarkan pada bukti-bukti manfaatnya pada perempuan berusia 15 sampai 25 tahun yang memperoleh vaksinasi HPV 16/18, serta imunogenisitas vaksin pada anak perempuan dan perempuan berusia 10 sampai 25 tahun. Namun, vaksin ini tidak dapat melindungi pasien dari genital wart, yang biasanya disebabkan oleh HPV 6/11.
Di Taiwan, kuadrivalen vaksin rekombinan HPV 6/11/16/18 baru-baru ini memperoleh ijin [pada bulan Oktober 2006] untuk digunakan dalam pencegahan keganasan sevikal, displasia serviks stadium-akhir [CIN 2/3] dan awal [CIN 1], displasia vulvar dan vaginal stadium-akhir, serta genital wart eksterna pada perempuan berusia 9 sampai 26 tahun.
FDA Amerika Serikat belum menyetujui penggunaan vaksin rekombinan HPV 6/11/16/18 pada anak laki-laki atau pria dewasa. Sampai saat ini, belum ada data yang membuktikan bahwa vaksin tersebut dapat melindungi laki-laki dari genital wart ataupun kanker yang disebabkan oleh HPV [seperti, penile cancers]. Sejak tahun 2003 [di Taiwan, sejak 2005], dilakukan penelitian global fase ketiga, random, double blind, plasebo-terkontrol tentang manfaat vaksin rekombinan HPV 6/11/16/18 dalam mencegah penyakit kelamin eksterna yang disebabkan oleh HPV [genital wart, neoplasia atau kanker intraepitelial penile/perineal/perianal] pada laki-laki berusia 16 sampai 26 tahun [laki-laki yang berhubungan seksual dengan sesamanya [MSM] dan pria heteroseksual] dan pasangan hidupnya selama 0 sampai 5 tahun. Semua peserta diberi vaksin atau plasebo saat pendaftaran, pada bulan kedua, dan bulan keenam, serta menjalani pemeriksaan anogenital dan pengambilan sampel dari penis, skrotum, dan anal [hanya kohort MSM saja], dan dari regio perianal saat pendaftaran, bulan ketujuh, kemudian setiap 6 bulan. Pada akhir penelitian tersebut, setelah 36 bulan, ditemukan infeksi HPV 6/11/16/18 dan insiden lesi genital eksterna akibat HPV 6/11/16/18. Data awal dari penelitian yang diikuti oleh 4065 peserta tersebut, dengan durasi rata-rata follow up selama 29 bulan, menunjukkan bahwa penurunan jumlah semua lesi genital eksterna, genital wart, dan neoplasia intraepitelial penile/perineal/perianal, masing-masing, adalah 90,4% [jumlah kasus grup vaksin/jumlah kasus grup plasebo, 3/31; p < 0.001], 89,4% [3/29; p < 0.001], dan 100% [0/3].
Pada tahun 2008, dilaporkan penelitian terbaru yang hemat-biaya menggunakan model dinamika penularan untuk memperkirakan efek epidemiologi dan ekonomi jangka panjang dari vaksinasi kuadrivalen HPV. Dilakukan evaluasi dua strategi vaksinasi, seperti vaksinasi pada anak perempuan berusia 12 tahun, dan vaksinasi anak perempuan berusia 12 tahun yang diberi vaksinasi temporer selama 5 tahun berturut-turut [catch-up vaccination] pada anak perempuan dan wanita dewasa berusia 12 sampai 24 tahun. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa kedua strategi vaksinasi tersebut berhasil mengurangi insiden kanker serviks yang disebabkan oleh HPV 16/18 sebanyak 91% selama 100 tahun sejak vaksin tersebut diperkenalkan. Jadi pada titik waktu tersebut, kedua strategi vaksinasi berhasil mengurangi insiden CIN 2/3, CIN 1, dan genital wart, masing-masing, sebesar 90%, 86%, dan 94%. Strategi catch-up lebih efisien dan efektif dibandingkan dengan strategi vaksinasi pada anak usia 12 tahun saja, dengan pertambahan rasio penghematan biaya NT$410,477 atau US$12,439/kualitas hidup-tahun. Para peneliti tersebut menyimpulkan bahwa vaksinasi pada perempuan tidak hanya mengurangi genital wart, CIN, dan kanker serviks secara substansial, tapi juga meningkatkan kualitas hidup, daya tahan dan menghemat-biaya.
Di Spanyol, biaya perawatan rata-rata mencapai 833 dan 1056/pasien, masing-masing, dari sudut pandang Third Party Payer [TTP] dan sosial. Biaya keseluruhan tahunan, dari sudut pandang TTP dan sosial, diperkirakan mencapai 47 juta dan 59,6 juta. Di Perancis, biaya tahunan perawatan genital wart diperkirakan mencapai 23,1 juta, dimana 16,4 juta diantaranya dibiayai oleh France health care system.
Terdapat beberapa kontroversi tentang vaksin tersebut. Hanya sedikit informasi yang menguraikan tentang durasi imunitas yang diinduksi oleh vaksin HPV. Dan, belum ada data yang membuktikan bahwa vaksinasi HPV pada laki-laki dapat mencegah penularan virus HPV pada perempuan. Pada perempuan yang telah terpapar [para perempuan yang memperoleh vaksinasi HPV dan terbukti memiliki riwayat atau baru mengalami infeksi HPV akibat beberapa tipe vaksin HPV], data penelitian vaksin terbaru menunjukkan keamanan yang baik namun tidak menunjukkan khasiat yang sama. Pengujian HPV sebelum vaksinasi dimulai tidak dianjurkan karena belum dilakukan penelusuran riwayat dan pengujian klinis yang ada saat ini hanya mencerminkan akumulasi virus.
KESIMPULAN
Bertambahnya insiden infeksi HPV dan genital wart menegaskan dibutuhkannya strategi efektif untuk mengatasi penyakit ini. Meskipun terdapat berbagai macam modalitas perawatan, belum ada yang terbukti mampu “menyembuhkan” penyakit ini. Meningkatnya pengetahuan masyarakat tentang pencegahan dan penularan HPV dan genital wart berperan penting untuk melawan penyakit ini. Imunisasi vaksin rekombinan HPV 6/11/16/18 cukup menjanjikan untuk mengurangi beban penyakit klinis yang disebabkan oleh HPV secara keseluruhan. Beberapa penelitian yang sedang dilakukan mengevaluasi khasiat vaksin pada anak perempuan dan wanita berusia 9 sampai 45 tahun, serta pada anak-laki-laki dan perempuan berusia 9 sampai 26 tahun. Analisis keamanan dan efek jangka panjang 10 tahunan, serta program pendahuluan untuk mengevaluasi pengaruh vaksin terhadap infeksi HPV orofaring, terutama pada pria yang terinfeksi HIV juga sedang dilakukan.
