Vitamin D dan Penyakit Periodontal

Abstrak
1,25-dihidroksivitamin D3 [1,25(OH)2D3; 1,25-dihidrokolekalsiferol atau kalsitrol] adalah bentuk aktif vitamin D3, yaitu suatu vitamin larut-lemak yang berperan dalam metabolisme kalsium dan tulang. Baru-baru ini, dibuktikan bahwa vitamin D3 berperan dalam pencegahan kanker, imunitas, dan pengaturan kardiovaskuler. 1.25(OH)2D3 menimbulkan efek fisiologis dan farmakologis karena dapat mengaktifkan reseptor vitamin D [VDR], suatu faktor transkripsi reseptor inti/nuklear superfamily. 1,25 (OH)2D3 berperan dalam pemeliharaan kesehatan rongga mulut karena berperan dalam metabolisme tulang dan mineral, serta imunitas innate. Dan, dilaporkan bahwa beberapa gen polimorfisme VDR berhubungan dengan penyakit periodontal. Ligand VDR terbukti bermanfaat dalam perawatan dan pencegahan penyakit periodontal.
Kata Kunci: vitamin D, reseptor vitamin D, reseptor inti/nuklear, infeksi, imunitas innate, penyakit periodontal.
Sumber: J Oral Sci 2009; 51: 11-20.


PENDAHULUAN
Vitamin D berperan dalam berbagai macam proses fisiologis, seperti metabolisme tulang dan kalsium, pertumbuhan dan diferensiasi seluler, imunitas, dan fungsi kardiovaskuler. Vitamin D merupakan suatu secosteroid, dimana cincin B struktur steroid canonical mengalami kerusakan/ruptur dan disintesis dari 7-dehidrokolesterol, yaitu suatu metabolit dalam sintesis kolesterol, atau berasal dari sumber makanan. Iradiasi sinar ultraviolet pada kulit yang terpapar matahari memicu reaksi fotokimia 7-dehidrokolesterol untuk memproduksi vitamin D3 secosteroid [kolekalsiferol] [Gambar 1A]. Vitamin D dihidroksilasi pada posisi-25 oleh hidroksilase vitamin D3 hepatik, 27-hidroksilase sterol [CYP27A1] dan 25-hidroksilase vitamin D [CYP2R1], untuk menghasilkan 25-hidroksivitamin D3 [25-hidroksikolekalsiferol], bentuk utama vitamin D dalam sirkulasi. 25-hidroksivitamin D3 dihidroksilasi dalam posisi-1a oleh 25-hidroksivitamin D 1-hidroksilase [C|YP27B1]. Reaksi ini diatur dan hanya terjadi dalam ginjal dan menghasilkan metabolit aktif, yaitu 1,25-dihidroksivitamin D3 [1,25(OH)2D3; 1,25-dihidroksikolekalsiferol atau kalsitrol]. Vitamin D2 dalam makanan [ergokalsiferol] dan vitamin D3 mengalami proses aktivasi serupa, yang melibatkan 25-hidroksilasi dalam hati dan 1a-hidroksilatoin dalam ginjal, dan masing-masing dikonversi menjadi metabolit aktif, yaitu 1,25(OH)2D3 dan 1,25(OH)2D2. molekul-molekul tersebut berikatan dengan reseptor vitamin D [VDR], suatu reseptor inti yang banyak diekspresikan dalam organ target homeostasis kalsium, seperti usus halus, tulang, ginjal, dan kelenjar paratiroid. Data epidemiologi terbaru dan penelitian pada binatang percobaan yang menggunakan VDR-null mice membuktikan peran vitamin D dalam pencegahan kanker, infeksi, dan penyakit kardiovaskuler, serta kelainan tulang dan kalsium [Gambar 1B]. Pembahasan makalah ini akan difokuskan pada fungsi vitamin D dalam kesehatan rongga mulut.

TRANSAKTIVASI VDR
VDR termasuk dalam superfamily reseptor inti faktor transkripsi. Terdapat 48 reseptor inti manusia yang berhasil diidentifikasi dan dikelompokkan menjadi 3 grup berdasarkan karakteristik ikatan-ligand. Reseptor hormon steroid, yang berperan sebagai homodimer dan sinyal endokrin mediate, adalah grup pertama dan terdiri dari reseptor estrogen, progesteron, androgen, glukokortikoid, dan mineralokortikoid. Grup kedua adalah sensor metabolit yang awalnya didefinisikan sebagai orphan receptors. Asam lemak, asam empedu, oksisterol, dan xenobiotik adalah ligand yang termasuk dalam golongan reseptor ini. Reseptor metabolite-sensing tersebut membentuk heterodimer bersama dengan reseptor retinoid X [RXR]. Grup ketiga dalam orphan receptors tidak memiliki ligand fisiologis dan diatur oleh mekanisme ligand-independen, seperti fosforilasi. VDR memberikan respon terhadap sinyal endokrin, yaitu 1,25(OH)2D3 dan metabolit-metabolit, seperti lithocholic acid [Gambar 1A], hal ini menunjukkan bahwa VDR memiliki fungsi ganda yaitu sebagai suatu reseptor endokrin dan sensor metabolik. Susunan protein VDR manusia, dan dalam reseptor inti lainnya, dibagi menjadi lima regio [A-E] [Gambar 2A]. Regio C terdiri dari domain ikatan-DNA dan dua jari zinc dan merupakan domain yang memiliki rangkaian homologi terkuat diantara anggota superfamily lainnya. Terminal-C domain ikatan-ligand [regio E] membentuk interfase heterodimerisasi dan mengandung domain transaktivasi ligand-dependen yang disebut sebagai fungsi aktivasi 2 [AF2]. Terminal-N regio A/B terdiri dari suatu domain transaktivasi ligand-independen yang disebut AF1. Domain AF1 berperan dalam fungsi spesifik jaringan reseptor hormon steroid, dan fungsi AF1 VDR terbatas karena kekurangan regio A/B.
VDR membentuk suatu heterodimer bersama dengan RXR dan mencegah aktivasi ligand RXR. VDR terlokalisir dalam sitosol dan nukleus, serta berakumulasi dalam nukleus sebagai respon terhadap ikatan 1,25(OH)2D3. Heterodimer VDR-RXR cenderung berikatan dengan elemen respon DNA yang memiliki dua motif heksanukleotida [AGGTCA atau rantai serupa] berulang secara langsung, dan dipisahkan oleh tiga nukleotida [DR3] [Gambar 2B]. elemen ikatan VDR DR3 ditemukan dalam regio pengaturan berbagai gen target, yaitu 25-dihidroksivitamin D 24-hidroksilase [CYP24A1], calbindin D9k, cathelicidin antimicrobial peptide [CAMP] dan reseptor transien vanilloid tipe 6 yang potensial [TRPV6]. Pengulangan motif heksanukleotida yang dipisahkan oleh enam nukleotida [ER6] adalah eleman ikatan-VDR lainnya yang mengatur ekspresi gen CYP3A4 manusia. Mutasi jari zinc domain ikatan-DNA VDR menyebabkan riketsia resisten-vitamin D herediter ]HVDRR] akibat defisiensi induksi gen target.
Reseptor inti, termasuk VDR, mengalami perubahan konformasional dalam daerah ikatan kofaktor dan domain AF2 saat terjadi ikatan ligand, yaitu suatu susunan struktural yang menghasilkan pertukaran kompleks kofaktor secara dinamis. Jika ligand tidak ada, ko-represor berikatan dengan permukaan AF2, yang terdiri dari helix 3, loop 3-4, heliks 4/5, dan helix 11. Ikatan ligand mengubah permukaan AF2 melalui reposisi helix 12 [Gambar 2B], yang mengurangi afinitas ko-represor, dan meningkatkan afinitas rekrutmen ko-aktivator, sehingga reseptor inti dapat menginduksi transkripsi gen spesifik. Kompleks kofaktor diklasifikasikan menjadi tiga kategori fungsional. Anggota klas kompleks kofaktor pertama mengatur transkripsi secara langsung melalui interaksi dengan faktor transkripsi umum dan RNA polimerase II. Anggota klas kompleks kofaktor kedua memodifikasi ekor histon melalui proses asetilasi atau deasetilasi. Kelas ketiga berperan dalam remodeling kromatin ATP-dependen secara dinamis. VDR yang berikatan dengan ligand tidak hanya terlibat dalam transaktivasi namun dalam beberapa konteks, juga dapat memediasi transrepresi. Interaksi kompleks kofaktor dan VDR yang dinamis dan terkoordinasi diperlukan untuk pengaturan transkripsi secara efisien.

METABOLISME MINERAL DAN TULANG
1,25(OH)2D3 berperan penting dalam pemeliharaan konsentrasi kalsium dan fosfat dalam darah, yaitu melalui stimulasi absorpsi intestinal, resorpsi tulang, dan reabsorpsi ginjal [Gambar 1B]. Defisiensi vitamin D menyebabkan insufisiensi absorpsi kalsium dan fosfat dalam diet sehingga meningkatkan sekresi hormon paratiroid yang akan memobilisasi simpanan kalsium tulang, sehingga terjadi riketsia dan osteomalasia. Mutasi VDR ditemukan dalam HVDRR dan VDR-null mice memiliki fenotip yang sama dengan penderita HVDRR, yaitu penderita riketsia, hipokalsemia, hipofosfatemia, peningkatan 1,25(OH)2D3 dalam serum, dan hiperparatirodisme. Seperti pada penderita HVDRR, diet tinggi-kalsium mencegah terjadinya riketsia dan hiperparatiroidisme pada VDR-null mice. Penemuan tersebut menunjukkan bahwa mineralisasi tulang yang abnormal akibat defisiensi vitamin D dan HVDRR disebabkan oleh gangguan absorpsi kalsium dalam usus halus. VDR ligand-teraktivasi menginduksi ekspresi gen-gen yang terlibat dalam metabolisme kalsium, seperti calbindin D9k, TRPV6 dan TRPV5. Calbindin D9k merupakan suatu protein transfer kalsium intraseluler, sedangkan TRPV6 dan TRPV5 adalah saluran kalsium epitel. Meskipun calbindin D9k dinyatakan sebagai salah satu mediator vitamin D3 yang berperan penting dalam penyampaian sinyal absorpsi kalsium oleh ginjal dan usus halus, tikus yang kekurangan calbindin D9k menunjukkan bahwa calbindin D9k tidak dibutuhkan dalam homeostasis kalsium. TRPV6 terdapat dalam ginjal dan usus halus, sedangkan TRPV5 hanya ditemukan dalam ginjal. Penelitian pada tikus mati menunjukkan bahwa TRPV6 dibutuhkan untuk absorpsi kalsium dalam usus halus dan berperan penting dalam pemeliharaan konsentrasi kalsium dalam darah. Tikus yang kekurangan TRPV5 mengalami reabsorpsi kalsium yang kurang, sehingga terjadi hiperkalsiuria parah. Melalui peningkatan absorpsi kalsium intestinal yang dimediasi oleh peningkatan konsentrasi vitamin D3 dalam serum dan ekspresi TRPV6 dalam usus halus, konsentrasi kalsium dalam serum akan terus terjaga. 1,25(OH)2D3 meningkatkan absorpsi fosfat dalam makanan melalui mekanisme yang belum diketahui. Faktor pertumbuhan fibroblast 23 [FGF23] dinyatakan sebagai salah satu faktor yang dapat mengurangi konsentrasi fosfat dan 1,25(OH)2D3 dalam serum dengan menghambat ekspresi CYP27B1 dan meningkatkan ekspresi CYP24A1. Karena VDR-null mice mengalami pertumbuhan skeletal yang normal dan fenotip riketsia mereka dipulihkan oleh normalisasi konsentrasi kalsium dan fosfat dalam serum, pengaruh defisiensi vitamin D terhadap tulang dimediasi oleh disregulasi homeostasis mineral.
Aktivasi VDR melalui dosis farmakologis 1,25(OH)2D3 dapat mengatur osteoblast secara langsung, melalui induksi protein remodeling-tulang yaitu osteocalcin dan osteopontin, serta memperbaiki reseptor aktivator ligand NF-kB [RANKL], suatu sinyal parakrin osteoklastogenesis. Transplantasi tulang VDR-null mice pada binatang liar akan meningkatkan volume dan densitas tulang, hal ini menunjukkan bahwa VDR terlibat dalam peningkatan resorpsi tulang atau penurunan pembentukan tulang. RANKL merupakan suatu sitokin yang melekat pada membran dan berikatan dengan reseptornya, RANK, yang ditemukan dalam prekursor-prekursor osteoklast, dan mengaktivasi diferensiasi osteoklast. Induksi RANKL osteoblast yang dimediasi oleh VDR berperan dalam peningkatan resorpsi tulang. Tikus yang mengalami ablasi-VDR khusus-kondrosit memiliki ekspresi RANKL osteoblast yang kurang dan penundaan osteoklastogenesis. Tikus-tikus tersebut juga mengalami penurunan konsentrasi FGF23 dalam sirkulasi dan peningkatan konsentrasi fosfat dalam serum. Karena FGF23 tidak diekspresikan dalam kondrosit, VDR menginduksi suatu faktor derivat-kondrosit yang tidak diketahui, yang mengatur ekspresi FGF23 dalam osteoblast. Jadi, VDR mengatur homeostasis tulang melalui aksinya dalam osteoblast dan kondrosit, serta melalui metabolisme tulang.
Osteoporosis merupakan salah satu penyakit metabolik yang umum terjadi dan memiliki karakteristik berupa hilangnya kandungan organik dan mineral tulang, sehingga fragilitas dan fraktur tulang meningkat. Osteoporosis dan penyakit periodontal memiliki beberapa faktor resiko yang sama dan hubungan dua-arah antara osteoroporosis dengan penyakit periodontal telah dikemukakan. Osteoporosis mengakibatkan penurunan densitas mineral tulang di seluruh tubuh, termasuk maksila dan mandibula. Penurunan densitas tulang rahang akan meningkatkan porositas alveolar, yaitu perubahan pola trabekular dan peningkatan kecepatan resorpsi tulang setelah invasi patogen periodontal. Infeksi periodontal meningkatkan pelepasan sitokin proinflamasi secara sistemik, yang mempercepat resorpsi tulang sistemik. Defisiensi vitamin D merupakan salah satu faktor resiko fraktur osteoporotik, dan perawatan wanita penderita osteoporosis menggunakan 1,25(OH)2D3 dapat meningkatkan densitas mineral tulang dan mengurangi insiden fraktur kompresi vertebral. Seperti yang akan dibawah dalam sub-bab berikut ini, 1,25(OH)2D3 menghambat respon proinflamasi dan meningkatkan imunitas innate. Jadi, ligand VDR memiliki manfaat klinis dalam perawatan penyakit periodontal akibat-osteoporosis.

KANKER DAN LEUKEMIA
1,25(OH)2D3 terbukti dapat menghambat proliferasi dan menginduksi diferensiasi berbagai tipe sel ganas, seperti kanker prostat, payudara, kolon, kulit, dan otak, serta sel-sel leukemia mieloid secara in vitro. Beberapa penelitian epidemiologis menunjukkan hubungan terbalik antara mortalitas akibat kanker prostat, payudara dan kolon, dengan paparan sinar matahari. Terutama dalam kanker rongga mulut/faring, konsentrasi 25-hidroksivitamin D3 yang rendah meningkatkan insiden kanker, hal ini membuktikan aktivitas anti-kanker 1,25(OH)2D3. Lebih dari 20 tahun lalu, 1,25(OH)2D3 dinyatakan dapat menginduksi diferensiasi sel-sel murine dan leukemia pada manusia. Perawatan menggunakan 1,25(OH)2D3 atau 1-hidroksivitamin D3, yang cepet dimetabolisme menjadi 1,25(OH)2D3, memperpanjang usia tikus penderita leukemia. Ligand VDR menginduksi ekspresi inhibitor kinase cyclin-dependen, p21CIP1/WAF1 dan p27KIP1, yang berperan dalam penghambatan siklus G1 sels-sel ganas. Meskipun mekanisme anti-kanker 1,25(OH)2D3 masih harus diuraikan lebih lanjut, ligand VDR yang memiliki aktivitas penghambat-pertumbuhan efisien dan aktivitas kalsemik rendah menjadi salah satu obat anti-kanker yang menjanjikan.

GANGGUAN IMUN DAN INFEKSI
VDR banyak diekspresikan dalam sel-sel imun, seperti sel-sel antigen, natural killer cells, sel T dan sel B, selain itu, 1,25(OH)2D3 dinyatakan memiliki efek imunomodulator yang poten. Efek imun 1,25(H)2D3 pada dasarnya dimediasi oleh aksi pada sel-sel dendritik. Aktivasi sel T alloreactive dan maturasi sel-sel dendritik dihambat oleh 1,25(OH)2D3. Hipertrofi akibat peningkatan sel-sel dendritik matur dalam limfonodus tikus yang kekurangan VDR menunjukkan bahwa 1,25(OH)2D3 dapat memodulasi respon imun antigen-spesifik secara in vivo. 1,25(OH)2D3 juga mempengaruhi sel T CD4 naive untuk meningkatkan pembentukan sel Th2. Efek terapeutik 1,25(OH)2D3 telah dibuktikan dalam model beberapa penyakti imun, seperti multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, penyakit inflamasi pencernaan, lupus eritematosus sistemik, dan penolakan transplan.
Peptida yang dihasilkan oleh host berperan dalam pertahanan imunitas innate melawan infeksi mukosa. VDR yang diaktivasi oleh 1,25(OH)2D3 menginduksi ekspresi CAMP dan -defensin 4 dan membunuh Mycobacterium tuberculosis dalam makrofag. Aktivasi reseptor Toll-like oleh lipopeptida yang dihasilkan oleh bakteri meningkatkan ekspresi VDR dan CYP27B1 dalam makrofag, suatu mekanisme yang meningkatkan induksi gen target. Berkurangnya konsentrasi 25-hidroksivitamin D3 pada keturunan Afrika-Amerika disebabkan oleh inefisiensi ekspresi mRNA CAMP dan meningkanya kerentanan terhadap infeksi mikroba. CAMP banyak diekspresikan dan disekresi oleh keratinosit dan kelenjar epidermal, dan tikus yang mengalami defisiensi CAMP rentan terhadap infeksi kulit nekrotik. -defensin memiliki aktivitas antimikroba terhadap mikroba rongga mulut, termasuk bakteri penyebab-periodontitis seperti Actinobacilus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, dan Fusobacterium nucleatum, Candida, dan virus papiloma. Penderita HVDRR yang seringkali mengalami abses dental, memberikan bukti lain bahwa vitamin D berperan dalam imunitas innate rongga mulut.

POLIMORFISME VDR DAN PENYAKIT PERIODONTAL
Seiring dengan hilangnya fungsi, mutasi VDR berperan dalam HVDRR, pernah dilaporkan adanya hubungan antara polimorfisme beberapa fragmen panjang khusus VDR [RFLP] dengan beberapa penyakit, seperti hiperparatiroidisme sekunder dalam gagal ginjal, osteoporosis, kanker, nefrolitiasis, diabetes dan penyakit periodontal. BsmI, Tru9I, TaqI, EcoRV, dan ApaI RFLP terletak di antara ekson 8 dan 9, serta dapat mempengaruhi stabilitas mRNA [Gambar 3A]. FokI RFLP membuat kodon start dalam ekson 2, yang menghasilkan daerah start alternatif. Hubungan antara TaqI RFLP [Gambar 3B] dengan periodontitis pernah dilaporkan. Selain itu, juga pernah dilaporkan hubungan antara kurangnya frekuensi alel t dengan early onset periodontitis lokalisata [periodontitis agresif] pada subyek Kaukasia [Tabel 1]. Genotip TT dan alel T merupakan penyebab periodontitis kronis pada subyek keturunan Jepang dan Kaukasia, sedangkan genotip tt dan alel t menyebabkan early onset periodontitis [periodontitis agresif] pada subyek keturunan Cina. Ditemukan hubungan yang kuat antara pasien wanita keturunan Cina penderita periodontitis agresif dengan genotip tt dan genotip Tt. Meskipun genotip tt berhubungan dengan insiden tuberkulosis yang rendah dan infeksi virus hepatitis B kronis, genotip tt dan alel t berhubungan dengan penurunan densitas mineral tulang dan insiden osteoporosis. Penemuan tersebut menunjukkan bahwa RFLP TaqI berhubungan dengan fungsi imun dan metabolisme tulang. Perbedaan etnik dan mekanisme patogenesis antara periodontitis agresif dengan periodontitis kronis dapat mempengaruhi hasil analisis RFLP taqI. RFLP BsmI yang dikombinasikan dengan RFLP lainnya berhubungan dengan early onset periodontitis [periodontitis agresif] dan periodontitis kronis. RFLP FokI yang menghasilkan pemendekan protein VDR terbukti dapat meningkatkan resiko periodontitis agresif generalisata pada keturunan Korea. RFLP ApaI, BsmI, dan FokI dilaporkan dapat meningkatkan resiko periodontitis kronis yang parah pada pria keturunan Jepang. RFLP tersebut merupakan penyebab penyakit tulang dan mineral, sedangkan TaqI dan FokI RFLP meningkatkan resiko kanker, seperti keganasan prostat dan payudara. Dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk menguraikan relevansi fungsional antara VDR RFLP dengan patogenesis penyakit. Hubungan terbalik antara konsentrasi 25-hidroksivitamin D3 dalam serum dengan penyakit periodontal pernah dilaporkan. Penemuan tersebut menunjukkan bahwa 1,25(OH)2D3 berperan penting dalam pencegahan penyakit periodontal dan alel VDR hipomorfik, sedangkan penurunan konsentrasi 1,25(OH)2D3 berhubungan dengan penyakit periodontal.

APLIKASI TERAPEUTIK LIGAND VDR
Seperti yang telah dibahas di atas, ligand VDR merupakan kandidat obat yang menjanjikan dalam perawatan gangguan tulang dan mineral, kanker serta leukemia, penyakit autoimun dan infeksi, termasuk penyakit periodontal. Beberapa penelitian klinis membuktikan bahwa defisiensi vitamin D dapat meningkatkan resiko penyakit kardiovaskuler. Ligand yang diaktivasi oleh VDR menghambat ekspresi renin dan VDR-null mice mengalami penyakit kardiovaskuler, seperti hipertensi dan hipertrofi jantung, akibat disregulasi sistem renin-angiotensin. VDR berperan sebagai suatu sensor metabolik untuk asam empedu sekunder, seperti lithocholic acid, dan menginduksi ekspresi gen-gen yang terlibat dalam metabolisme dan ekskresi asam empedu toksik [Gambar 1]. Penemuan tersebut menunjukkan bahwa terapi yang menargetkan VDR dapat diaplikasikan dalam penyakit kardiovaskuler dan gangguan akibat metabolisme kolesterol/asam empedu. Pembasmian bakteri periodontopatik yang kurang sempurna dan kerusakan tulang yang disebabkannya merupakan penyebab periodontitis agresif. Ligand VDR dapat menstimulasi imunitas innate dengan menginduksi peptida antimikroba dan efek anabolik tulang, hal ini menunjukkan bahwa ligand VDR dapat diaplikasikan untuk pencegahan periodontitis agresif. Disregulasi pelepasan sitokin proinflamasi oleh monosit/makrofag dan limfosit dinyatakan dapat menginduksi periodontitis kronis. Karena 1,25(OH)2D3 memiliki efek imunomodulator yang poten, seperti inhibisi pelepasan sitokin proinflamasi, ligand VDR dinyatakan efektif untuk perawatan periodontitis kronis. Beberapa penelitian epidemiologis dan eksperimental menunjukkan bahwa ligand VDR juga bermanfaat dalam pencegahan dan perawatan kanker orofaring. Baru-baru ini, ditemukan bahwa beberapa efek samping, terutama hiperkalsemia, membatas aplikasi klinis 1,25(OH)2D3 dan derivatnya dalam perawatan gangguan tulang dan mineral, dan psoriasis, yaitu suatu penyakit kulit kronis yang ditandai dengan hiperproliferasi keratinosit dan infiltrasi inflamasi ke dalam dermis dan epidermis. Kombinasi dosis 1,25(OH)2D3 ­dengan obat-obatan lain merupakan salah satu cara untuk mengatasi timbulnya efek samping tersebut. Pengembangan modulator VDR selektif-jaringan atau fungsi yang memiliki aktivitas kalsemik rendah merupakan metode lain yang dapat dilakukan. Meskipun aplikasi topikal ligand VDR, seperti dalam perawatan psoriasis, dapat diaplikasikan dalam penyakit periodontal tanpa menginduksi efek samping sistemik, dibutuhkan penelitian klinis dan farmakologis lebih lanjut.

KESIMPULAN
Selain diketahui karena aktivitasnya dalam pencegahan riketsia dan osteomalasia, 1,25(OH)2D3 terbukti memiliki efek anti-kanker, modulator imun, dan imun innate, melalui aktivasi VDR. Sistem VDR-1,25(OH)2D3 berperan dalam homeostasis rongga mulut dan disfungsinya mengakibatkan terjadinya penyakit periodontal. Penelitian tentang vitamin D berperan penting dalam ilmu penyakit mulut lanjutan.